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    意甲积分榜2017一2018 www.lufma.com 作者:南京三生生物 / 公众号:njssbiocn 发布时间:2018-11-23

    近日,Nature Medicine刊登了宾夕法尼亚大学的研究团队对接受CAR-T治疗后复发和器官衰竭的研究文章。
    据报道,有一例接受过CAR-T细胞治疗后9个月复发的急性B淋巴细胞的患者,其白血病细胞异常表达CAR原件,并表达在B细胞膜上与CD19结合后进行了自我的“表位掩蔽”,躲过了CAR-T细胞的识别。
    此例患者系B-ALL经化疗和脐血移植复发,接受了CTL019细胞治疗。在接受治疗后28天完全缓解。经qPCR检测,第252天CAR阳性细胞出现第二次扩增。经流式检测,此次扩增并非CAR-T细胞。第261天后患者复发。免疫表型分析显示,这些表达CAR的细胞实际上是B淋巴细胞(CAR-B)。经长春新碱、泼尼松、硫基嘌呤和甲氨蝶呤治疗无效,死于与进展性白血病相关的并发症。
    为了追踪B细胞的来源,研究者用下一代免疫球蛋白链测序分析了复发疾病的免疫球蛋白重链重排。结果显示其与原发性白血病克隆相关。因此研究者假设CAR-B复发是由体内复制型慢病毒转导产生或在CTL-019制备过程中产生。再次利用下一代免疫球蛋白链测序分析CTL-019中的CAR-B细胞,结果表明CAR-B细胞是CTL-019细胞制备期间出现的副产物。

    为了证实该患者的白血病复发源自单个B细胞的克隆,在小鼠体内扩增患者复发时采集的细胞并分选,对5个基因进行分析(含PCCA和NRP1),在分析的71个细胞中,通过靶向PCR分析发现9个细胞在所有的5个检测载体-宿主结合的结果均为阳性,证实复发性B细胞是在CAR-T制备过程中产生的单克隆细胞。
    为了研究“表位掩蔽”的复发机制对其它CAR-T细胞靶点,研究者测试了CD22的细胞疗法。实验结论与CD19的结果一致,转染了CD22的CAR结构之后,CAR22-NALM6细胞对表达相同CAR22单链抗体的CAR-T具有耐药性,从而表明表位掩蔽可以介导对CAR-T的抗性。

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